1931年曾參加對江西蘇區的第三次“圍剿”。1932年任第14軍軍長，參加對鄂豫皖蘇區的“圍剿”。在紅軍向西轉移後，衛率部首先進入蘇區中心金寨。蔣介石爲表示對衛的鼓勵，即將金寨及其周圍地區劃爲立煌縣。1934年初，參加鎮壓在福建反蔣抗日的第19路軍。
　　
　　1935年11月，任國民黨第五屆中央執行委員，次年6月授陸軍上將。

　　盧溝橋事變後，衛立煌積極抗戰，率第14集團軍進入山西抗戰。 1937年10月，任第二戰區前敵總指揮，率領3個兵團7個軍，在八路軍的配合下，重創進犯山西忻口之日軍。激戰中，軍長郝夢鱗、師長劉家騏、旅長鄭廷禎以下官兵數千人壯烈犧牲。1938年2月衛立煌任第二戰區副司令長官，指揮所部在臨汾以北的韓信嶺阻擊日軍。 4月，去西安時順訪延安。1939年1月，任第一戰區司令長官，指揮所部在山西中條山等地區抵抗日軍。這一期間，他同共產黨、八路軍關係友好。

　　1942年1月，調任西北行營主任，被蔣介石削去兵權。

　　1943年冬，中國遠征軍赴緬作戰失利，此時，衛立煌被再度起用，被蔣介石任命爲中國遠征軍司令。當時，在緬甸的日軍有第23軍、第38軍、第15軍和“印度國民”師團，共計9個師團的兵力。日軍在滇緬路線上各要點騰沖、龍陵、松山、平更、芒市、噸町等地，利用地形，築工事扼守。衛立煌研究了敵情，制定了反攻作戰方案：以騰沖爲攻擊目標，以第11集團軍擔任防守，並決定以第20集團軍負責攻擊，由粟柴壩、雙虹橋強渡怒江，向窄路實施轟炸，阻滯緬北的日第33軍和第15軍出兵支援滇西日軍。

　　5月11日拂曉，衛立煌下達了實施反攻、強渡怒江的命令。戰至次日，由新編第33師、第88師、第76師抽調組成的加強兵團和第54軍各師分別從惠通橋上游、三江口、攀花、粟柴壩、雙虹橋等地渡過怒江，分路向日軍進攻。當接到第54軍軍長報告，該部與日軍爭奪據點，他立即命第53軍全部渡江，支援54軍再次奪占了據點。13日，衛部攻佔平夏，日軍狼狽地向芒市潰逃。14日，中國軍隊攻佔大塘子，衛立煌當即命第53軍某師強渡蠻裏河，直接威脅敵之戰略要地，進攻高黎貢山，一舉擊潰日軍第56師團。21日，中國軍隊53軍進駐騰沖。至此，衛立煌的反攻部隊全部渡過怒江，完成了初期反攻任務。中國軍隊強渡怒江的成功，震驚中外。美國的《時代》雜誌對衛立煌做了專題評論，並在封面上刊登了他騎馬的照片，標題爲“常勝將軍衛立煌”。

　　衛部渡過怒江後，衛立煌仔細分析了情況，採取新制定的作戰計劃。6月1日，左、右集團軍按照衛立煌新制定的作戰計劃，全部轉入反攻。1至9日，右集團軍擊潰日軍第56師團，戰至20日，右集團軍率先再次奪占橋頭和馬面關陣地，乘勝前進，同日，右集團軍攻佔北齋公房、瓦甸、明芝和東固銜，按預定計劃向騰沖發展。于此同時，左集團軍也先後攻擊臘孟街和領安街，分別圍攻敵固守的據點松山和龍陵。

　　攻克松山後，左、右兩集團軍聯成一片，戰局非常有利。衛立煌立刻命令兩集團軍乘勝西進，於11月初攻佔龍陵，中旬克芒市，1945年1月占噸町，27日與駐印軍會師芒市。至此完成了打通中印公路的戰略任務。衛立煌因滇西作戰之功獲得了國民黨政府頒發的青天白日勳章。

　　抗日戰爭勝利不久——1946年11月，衛立煌和韓權華帶著兩名秘書到日本、美國、英國、法國、西德等國考察軍事。1947年10月初，衛立煌結束了他的國外旅行之後飛抵上海。此時，國民黨已在東北發動內戰，蔣介石有意讓衛立煌到東北就任“剿總”之職，以挽救危局。衛立煌剛到上海，國民黨國防部參謀長顧祝同和蔣介石的首席智囊張群接踵而至，力勸衛立煌就任新職。隨後，陳誠的妻子也聲淚俱下來請求衛立煌去東北任職。1948年1月17日，南京政府明令衛立煌爲東北“剿總”。衛立煌進入東北之後，即著手收攏部隊，固守要點，穩定局勢，並注意對部隊補充整訓。他對解放軍繼續進行的冬季攻勢採取穩重態度。

　　9月12日，遼沈戰役打響，東北野戰軍突然奔襲北寧線。蔣介石急調衛立煌至南京接受任務：即以瀋陽主力出動，解錦州之圍，並夾擊錦州地區的解放軍。到南京後，衛立煌不贊成蔣介石的作戰方針，主張應候關內增援部隊，解錦州之圍後渡大陵河、出溝幫子，向遼西地區前進，瀋陽國民黨軍主力才能西出與東進兵團會師。蔣介石聞言，拒不採納衛立煌的意見，要他立即回瀋陽指揮部隊出遼西。衛立煌當即含糊其詞地推脫說：“回去與負責將領仔細商量後再作處置。”蔣介石不放心，派參謀總長顧祝同隨衛立煌同到瀋陽，監督他執行命令。爲此，顧、衛二人發生爭執。顧、衛爭執後，顧祝同回到南京向蔣介石彙報了衛立煌不執行命令的情況。當解放軍即將進攻岌岌可危的瀋陽市區時，衛立煌依然留在這座危城之中，默然地端坐于總司令部，直到10月，蔣介石才派飛機把他接走。

　　1949年10月1日，中華人民共和國成立，此時，暫時定居香港的衛立煌心情十分激動，不管自己是不是“戰爭罪犯”，拿起筆就起草了一份電報，通過香港的中共有關組織，發到北京向毛澤東主席致賀。1955年春，周恩來總理寫信給衛立煌，希望他返回北京。衛立煌接信後十分高興，於3月15日秘密到達廣州。衛氏夫婦到達廣州後，由中央華南局代發電報到北京，向毛澤東主席、周恩來副主席和朱德副主席致敬，報告他已經回來，同時將預先準備好的《告臺灣袍澤朋友書》交新華社發表，呼籲在台軍政友人認清形勢，跟共產黨走，爲人民盡力。衛立煌回來後，先後擔任了政協全國委員會常務委員、國防委員會副主席，並被選爲全國人大代表、民革中央常務委員。

　　1960年1月17日，衛立煌因心肌梗塞等病在北京逝世，享年64歲。1月20日，周恩來總理在中山公園中山堂主持追悼會。毛澤東、劉少奇、周恩來、朱德、宋慶齡、董必武、陳雲和鄧小平等中央領導同志送了花圈。衛立煌的骨灰盒安放在八寶山烈士公墓，緊挨著林伯渠、陳賡等人的靈位。