1926年7月，隨部編入東路軍參加北伐，作戰積極勇敢。次年6月任第8團團長。1927年10月至1928年3月，任東路軍總指揮部參議。1928年3月至同年10月任第9軍教導團團長。1931年底，升任第2師第四旅旅長。1933年春，侵華日軍企圖進佔華北，大舉進攻長城各口。鄭洞國率部馳援，在古北口與日軍血戰兩個月，給日軍以重創。是年秋，奉命入南京中央軍校高等教育班受訓。次年6月，被派任第2師師長。

　　1937年，鄭洞國剛上廬山訓練團受訓，“盧溝橋事變”爆發，即返部率第2師參加保定會戰。次年3月，率第2師參加“徐州會戰”，在震驚中外的台兒莊大捷中戰功顯著，升爲第95軍軍長。旋率部參加了武漢保衛戰。1938年底升任國民黨第一支機械化部隊——新編11軍（後改爲第5軍）副軍長兼榮譽第1師師長。1939年12月，鄭洞國率部參加昆侖關戰役，指揮榮譽第1師擔任正面主攻任務，同日軍血戰20餘日，叠克要塞，在友軍配合下全殲日軍第5師第11旅團，並兩度攻入廣西昆侖關，後升任新編第21軍軍長，旋改任第8軍軍長，率部參加鄂西會戰。宜昌失陷後，他指揮第8軍擔任長江一線防務近兩年之久，擊退日軍數次大規模進攻，1942年秋，率部配合戰區主力反攻宜昌，殲敵甚衆。

　　1943年春，鄭洞國將軍調任中國駐印度的第1軍軍長。該年冬至次年春夏，指揮所部與美軍一起參加了緬甸胡康何谷、孟拱河谷對日軍第18師團的戰鬥，還率部參加了密支那圍攻戰。1944年9月升任中國遠征軍駐印度副總指揮。同年底，率部攻克日軍侵犯我滇西的戰略要地——緬北重鎮八莫，次年初與中國駐滇西的部隊勝利會師。1945年8月，奉命回國，任國民黨第三方面軍副司令官。9月，鄭洞國將軍在南京參加了中國戰區日軍投降簽字。1946年3月，調任國民黨東北保安司令副長官，次年8月改任東北行轅主任。1948年1月，任新成立的東北“剿匪”司令部副總司令。同年3月，到長春兼任第一兵團司令和吉林省政府副主席，參與指揮了國民黨軍隊與解放軍搶佔東北的戰鬥。1948年10月，鄭部被人民解放軍圍困于孤城長春達數月之久，彈盡糧絕，鄭將軍不願再繼續一場血肉相殘之戰，乃率部投誠，脫離了國民黨陣營。

　　新中國成立後，鄭洞國將軍先後任水利部參事，國防委員會委員，全國政協文史資料研究委員會委員，第三屆、四屆全國政協委員，第五屆、六屆、七屆全國政協常務委員，民革第五屆、六屆、七屆中央委員會副主席，黃埔同學會副會長，中國和平統一促進會常務理事。鄭將軍關心祖國統一和“四化”建設事業，擁護中囯共產黨領導的多党合作的政治制度，熱情地關心國家大事，直至生命的最後一息。

　　1991年1月27日，鄭洞國將軍在北京病逝，享年八十八歲。