1931年曾参加对江西苏区的第三次“围剿”。1932年任第14军军长，参加对鄂豫皖苏区的“围剿”。在红军向西转移后，卫率部首先进入苏区中心金寨。蒋介石为表示对卫的鼓励，即将金寨及其周围地区划为立煌县。1934年初，参加镇压在福建反蒋抗日的第19路军。
　　
　　1935年11月，任国民党第五届中央执行委员，次年6月授陆军上将。

　　卢沟桥事变后，卫立煌积极抗战，率第14集团军进入山西抗战。 1937年10月，任第二战区前敌总指挥，率领3个兵团7个军，在八路军的配合下，重创进犯山西忻口之日军。激战中，军长郝梦鳞、师长刘家骐、旅长郑廷祯以下官兵数千人壮烈牺牲。1938年2月卫立煌任第二战区副司令长官，指挥所部在临汾以北的韩信岭阻击日军。 4月，去西安时顺访延安。1939年1月，任第一战区司令长官，指挥所部在山西中条山等地区抵抗日军。这一期间，他同共产党、八路军关系友好。

　　1942年1月，调任西北行营主任，被蒋介石削去兵权。

　　1943年冬，中国远征军赴缅作战失利，此时，卫立煌被再度起用，被蒋介石任命为中国远征军司令。当时，在缅甸的日军有第23军、第38军、第15军和“印度国民”师团，共计9个师团的兵力。日军在滇缅路线上各要点腾冲、龙陵、松山、平更、芒市、吨町等地，利用地形，筑工事扼守。卫立煌研究了敌情，制定了反攻作战方案：以腾冲为攻击目标，以第11集团军担任防守，并决定以第20集团军负责攻击，由粟柴坝、双虹桥强渡怒江，向窄路实施轰炸，阻滞缅北的日第33军和第15军出兵支援滇西日军。

　　5月11日拂晓，卫立煌下达了实施反攻、强渡怒江的命令。战至次日，由新编第33师、第88师、第76师抽调组成的加强兵团和第54军各师分别从惠通桥上游、三江口、攀花、粟柴坝、双虹桥等地渡过怒江，分路向日军进攻。当接到第54军军长报告，该部与日军争夺据点，他立即命第53军全部渡江，支援54军再次夺占了据点。13日，卫部攻占平夏，日军狼狈地向芒市溃逃。14日，中国军队攻占大塘子，卫立煌当即命第53军某师强渡蛮里河，直接威胁敌之战略要地，进攻高黎贡山，一举击溃日军第56师团。21日，中国军队53军进驻腾冲。至此，卫立煌的反攻部队全部渡过怒江，完成了初期反攻任务。中国军队强渡怒江的成功，震惊中外。美国的《时代》杂志对卫立煌做了专题评论，并在封面上刊登了他骑马的照片，标题为“常胜将军卫立煌”。

　　卫部渡过怒江后，卫立煌仔细分析了情况，采取新制定的作战计划。6月1日，左、右集团军按照卫立煌新制定的作战计划，全部转入反攻。1至9日，右集团军击溃日军第56师团，战至20日，右集团军率先再次夺占桥头和马面关阵地，乘胜前进，同日，右集团军攻占北斋公房、瓦甸、明芝和东固衔，按预定计划向腾冲发展。于此同时，左集团军也先后攻击腊孟街和领安街，分别围攻敌固守的据点松山和龙陵。

　　攻克松山后，左、右两集团军联成一片，战局非常有利。卫立煌立刻命令两集团军乘胜西进，于11月初攻占龙陵，中旬克芒市，1945年1月占吨町，27日与驻印军会师芒市。至此完成了打通中印公路的战略任务。卫立煌因滇西作战之功获得了国民党政府颁发的青天白日勋章。

　　抗日战争胜利不久——1946年11月，卫立煌和韩权华带着两名秘书到日本、美国、英国、法国、西德等国考察军事。1947年10月初，卫立煌结束了他的国外旅行之后飞抵上海。此时，国民党已在东北发动内战，蒋介石有意让卫立煌到东北就任“剿总”之职，以挽救危局。卫立煌刚到上海，国民党国防部参谋长顾祝同和蒋介石的首席智囊张群接踵而至，力劝卫立煌就任新职。随后，陈诚的妻子也声泪俱下来请求卫立煌去东北任职。1948年1月17日，南京政府明令卫立煌为东北“剿总”。卫立煌进入东北之后，即着手收拢部队，固守要点，稳定局势，并注意对部队补充整训。他对解放军继续进行的冬季攻势采取稳重态度。

　　9月12日，辽沈战役打响，东北野战军突然奔袭北宁线。蒋介石急调卫立煌至南京接受任务：即以沈阳主力出动，解锦州之围，并夹击锦州地区的解放军。到南京后，卫立煌不赞成蒋介石的作战方针，主张应候关内增援部队，解锦州之围后渡大陵河、出沟帮子，向辽西地区前进，沈阳国民党军主力才能西出与东进兵团会师。蒋介石闻言，拒不采纳卫立煌的意见，要他立即回沈阳指挥部队出辽西。卫立煌当即含糊其词地推脱说：“回去与负责将领仔细商量后再作处置。”蒋介石不放心，派参谋总长顾祝同随卫立煌同到沈阳，监督他执行命令。为此，顾、卫二人发生争执。顾、卫争执后，顾祝同回到南京向蒋介石汇报了卫立煌不执行命令的情况。当解放军即将进攻岌岌可危的沈阳市区时，卫立煌依然留在这座危城之中，默然地端坐于总司令部，直到10月，蒋介石才派飞机把他接走。

　　1949年10月1日，中华人民共和国成立，此时，暂时定居香港的卫立煌心情十分激动，不管自己是不是“战争罪犯”，拿起笔就起草了一份电报，通过香港的中共有关组织，发到北京向毛泽东主席致贺。1955年春，周恩来总理写信给卫立煌，希望他返回北京。卫立煌接信后十分高兴，于3月15日秘密到达广州。卫氏夫妇到达广州后，由中央华南局代发电报到北京，向毛泽东主席、周恩来副主席和朱德副主席致敬，报告他已经回来，同时将预先准备好的《告台湾袍泽朋友书》交新华社发表，呼吁在台军政友人认清形势，跟共产党走，为人民尽力。卫立煌回来后，先后担任了政协全国委员会常务委员、国防委员会副主席，并被选为全国人大代表、民革中央常务委员。

　　1960年1月17日，卫立煌因心肌梗塞等病在北京逝世，享年64岁。1月20日，周恩来总理在中山公园中山堂主持追悼会。毛泽东、刘少奇、周恩来、朱德、宋庆龄、董必武、陈云和邓小平等中央领导同志送了花圈。卫立煌的骨灰盒安放在八宝山烈士公墓，紧挨着林伯渠、陈赓等人的灵位。